Медикаменти за стимулиране на яйчниците

Кломифен цитрат /Клостилбегит, Кломид и др./

  • Greenblatt 1961г. установява, че кломифенът има стимулиращ ефект върху яйчниците.
  • U.S. Food and Drug Administration през 1967г. приема Кломифенът, като безопасен и ефективен медикамент за лечение на инфертилитет.
  • Трифениловхлоретиленов дериват
  • Стероидна конфигурация, която има сходна структура с Естрадиола.
  • Рацемична смес от 2 стереоизомера – Cis-clomiphene и Trans-clomiphene.
  • Екскретира се с фецеса основно
  • Има дълъг плазмен полуживот и се открива в серума до 30 дни след приема.
    Механизъм на действие на кломифена
  • СС се свързва с естрогеновите рецептори в хипоталамуса и хипофизата и блокира Естрогеновата негативна обратна връзка.
  • СС стимулира повишеното отделяне на гонадотропин-рилизинг хормон от хипоталамуса и съответно LH и FSH от хипофизата.
  • По-високите нива LH /променено FSH:LH отношение/ често водят до нарушения в овулаторния процес и по-късна овулация.
  • Нивата на гонадотропините намаляват бързо след спиране на кломифена и се покачват отнова преди овулацията.
  • СС е антагонист на естрогеновите рецептори.
  • СС няма кортикотропна, прогестагенна, андрогенна или анти-андрогенна активност.

Индикации за лечение с кломифен

  • Ановулация /липса на овулация/.
  • Олигоменорея и аменорея, които отговарят на лечение с прогестерон с отпадно кървене.
  • Относителни индикации са пациентки с идиопатичен стерилитет, лутеална недостатъчност и ин витро за стимулиране на няколко фоликули за развитие.

Контраиндикации за лечение с кломифен

  • Хипогонадотропен хипогонадизъм /клас WHO I/
  • Яйчникова киста, суспектна за злокачественост.
  • Алергия към СС.
  • Чернодробно заболяване /хепатит, цироза/.
  • Неефективност на медикамента при предхождащо лечение.
  • Напреднала възраст на жената.

Приложение на кломифена

  • 5 дневен прием /стимулира отделяне на гонадотропини само за този период след това нивата на ФСХ и ЛХ падат независимо от продължаване на приема/.
  • От 5-ия ден/блокира физиологичното спадане на ФСХ нивата/ и стимулиране на монофоликуларна овулация
  • От 2-ия ден стимулира по-ранна и по физиологична овулация
  • 50 мг/дн. е началната доза и води до 50% от бременностите.

Резултати след лечение с кломифен

  • СС индуцира овулация в мнозинството от жените /до 90%/.
  • СС обаче е ефективен в реализиране на бременност при около половината от случаите.
  • Това се дължи на анти-естрогенните ефекти на СС.

Причини за неефективност на кломифена

  • Антиестрогенен ефект върху цервикалната слуз и ендометриума.
  • Намаление на маточния кръвоток.
  • Редуцирана синтеза на плацентарен протеин 14.
  • Субклинични спонтанни аборти.
  • Нарушен тубарен транспорт.
  • Увреждане на яйцеклетката.

Странични ефекти на кломифена

  • Топли вълни /10%/, подуване на корема и дискомфорт/5%/, гадене и повръщане/2%/.
  • Напрежение в гърдите /2%/.
  • Зрителни смущения/скотоми, светкавици и др./ и главоболие, които са бързопреходни/1,5%/.
  • 5% многоплодни бременности, по правило близнаци.
  • Употреба над 12 месеца води до повишен риск от яйчников карцином.

Ароматазни инхибитори /Фемара/

  • Инхибират ароматазата, цитохром Р450 ензим, най-важният етап за синтеза на естрогени.
  • Блокира се конверсията на андрогени в естрогени
  • Не се повлиява адреналната кортикостероидна генеза, алдостероновата или тироидната синтеза.
  • Приложение имат 3-та генерация / без значими странични ефекти/.
  • Letrozole и Anastrozole /тип 2 , нестероидни аналози на андростендиона/.
  • Орален прием с 48 часа плазмен полуживот, позволяващ еднократно дневно приложение.

Странични ефекти на ароматазните инхибитори

  • Болки в костите/20%/ и в гърба/17%/.
  • Горещи вълни /18%/.
  • Гадене /15%/.
  • Задух /14%/.
  • Наблюдават се по правило при продължителна употреба /постменопаузални жени с рак на гърдата/.

Индукция на овулацията с ароматазни инхибитори

  • От 3-ия ден стартова доза 0,5 мг Femara/ Letrozole дневно за 5 дни.
  • Първото клинично изпитване за индукция на овулацията с Letrozole при PCOS установява 75% овулация и 25% бременности.
  • Letrozole няма анти-естрогенов ефект в сравнение с кломифен цитратът.

Ефективност на ароматазните инхибитори

  • Мета-анализ на 6 контролирани рандомизирани проучвания не установяват статистически значима разлика между кломифен и летрозол за индукция на овулацията и pregnancy rate при PCOS.
  • Приложението при ин витро и КОХС намалява значително дозата на използваните гонадотропини без намаляване на шансовете за бременност.
  • При мъже намалява ефективно естрадиола и нормализира ерекцията и сперматогенезата.

Тератогенност на ароматазните инхибитори /аномалии при бебетата/

  • Доказана при животни.
  • Абстракт на Biljan и сътр. – повишена честота на сърдечни и костни аномалии.
  • Novartis/фармацефтичната компания, която го произвежда/ препоръчва да не се използва за забременяване /не е безопасен/.
  • Последващите проучвания не установяват по-голяма честота на конгениталните аномалии.

Приложението на ароматазните инхибитори

  • Относително ограничено поради липсата на големи изпитвания, доказващи по – добра ефективност от кломифена.
  • Не са лицензирани за приложение в България за индукция на овулацията и КОХС и са “of label”.
  • Страх на пациентите и клиницистите от евентуална тератогенност .
  • poor responders /пациентки с почти изчерпан яйчников резерв/ – най-често.

Метформин

  • Намалява инсулиновата резистентност и хипергликемията
  • Прилага се широко при диабет тип 2 и при повишена инсулинова резистентност.
  • Прилага се при PCOS в дози 1500мг-2500мг/дн. в комбинация с диета, редукция на тегло, повишена физическа активност.

Метформин – ефективност при PCOS

  • Меtformin – 29% ovulation, 8,7% pregnancy, 7,2% live birth rate.
  • Clomiphene – 49%ovulation, 23,9% pregnancy, 22,5 % live birth rate.
  • Clomiphene + Metformin – 60% ovulation, 31% pregnancy, 26,8% live birth rate.

Metformin – индикации

  • Кломифен-резистентни /незабременели след кломифен/ пациентки.
  • PCOS с обезитет и нарушен глюкозен толеранс.
  • При КОХС и IVF намалява статистически значимо риска от OHSS при PCOS, без да повишава успеваемостта.
  • Някои проучвания доказват намаляване на честота на спонтанните аборти, най-вероятно поради корекция на хипергликемията.

Метформин – странични ефекти поради чревната хипергликемия

  • Диария – 53%.
  • Гадене и повръщане – 25,5%.
  • Подуване на корема – 12%.
  • Астения – 9%.
  • Абдоминален дискомфорт – 8%.
  • Главоболие – 5,7%.
  • Постепенно отшумяват и се започва с постепенно покачване на дозата.

Човешкият хориален гонадотропин /hCG/

  • hCG и LH имат сходна гликопротеинова структура /обща алфа-субединица и сходна бета-субединица, с която се свързват с общи рецепторите/.
  • Функция на hCG и LH е да индуцират овулация и да поддържат лутеиновата функция.

hCG – тригер на овулацията при КОХС

  • hCG води до лутеинизация на гранулозните клетки и превключване на синтез на прогестерон.
  • Мейоза и матурация на яйцеклетката
  • Овулация и отделяне на овоцита 36 – 40 часа след инжектиране.
  • Тези процеси се осъществяват ако фоликулите са достигнали определени размери и гранулозните клетки – рецептори.

hCG – недостатъци

  • Плазменият полуживотът на hCG e много по-дълъг от този на LH /3 пъти/.
  • 10 дни след приложението на hCG до 10% от първоначалната доза може да се установи в организма.
  • Дългият плазмен полуживот на hCG стимулира жълтите тела да отделят супрафизиологични нива естрадиол и прогестерон.
  • Супрафизиологичните нива на хормони водят до нарушаване на имплантацията и ранни спонтанни аборти.
  • Дългият плазмен полу-живот на hCG е основният фактор за развитието на ранния OHHS.
  • Късната овулация на малките фоликули може да доведе до развитие на многоплодна бременност.

hCG – дозировка и ефективност

  • Уринарен hCG / Choriomon, Pregnyl/ 5000 и 10 000 IU s.c. са еднакво ефективни.
  • 2000 IU e много малка доза.
  • 5000 IU е с по-малък риск от OHSS.
  • Рекомбинантен hCG 250 /Ovitrelle/ микрограма е ефективен колкото 5000 IU уринарен hCG.
  • Рекомбинантен hCG 500 микрограма е по-ефективен, но с 3 пъти по-висок риск от OHSS.

Разлики в уринарните и рекомбинантните продукти

  • При уринарните hCG дозировката и ефективност варират в зависимост от нивата на гликозилиране, биологичната ефективност, антитела и др.
  • Уринарните препарати често водят до локални кожни реакции.
  • Пептиди на човешките приони са открити в уринарните препарати.

Гонадотропини – история

  • 1927 – Ascheim и Zondek откриват в урината на бременни гонадотропен фактор.
  • 1947 – Piero Donini, химик, Serono, Rome екстрахира hMG от урината на жени в менопаузата.
  • 1950 – Pergonal, първият уринен екстракт, съдържащ равни количества FSH и LH, одобрен за клинично приложение.
  • 1961 – първата бременност с Pergonal.

Човешки менопаузални гонадотропини

  • Съдържат равни количества 75 IU FSH и 75 IU LH in vivo биоактивност.
  • hMG препаратите съдържат 5 различни FSH-изоформи и 9 LH-изоформи /Cook/.
  • 1 ампула 75 IU hMG може да съдържа между 60 IU и 90 IU FSH.
    Това определя различния яйчников отговор
  • Съдържат протеини – трансферин, урокиназа, имуноглобулини, епидермален растежен фактор и др.
  • причина са за болка и за кожни алергични реакции и образуването на антитела.
  • Установени са пептиди на човешките приони и евентуален риск от трансмисия на болестта на Кройцфелд-Якобс.

Високо-пречистени FSH препарати

  • Моноклонални антитела, които се свързват селективно с LH.
  • Идеята е да се прилат при случаи, когато има високи ендогенни LH /PCOS/.
  • Metrodin HP
  • Fostimon

Рекомбинантни човешки гонадотропини

  • Гените за FSH /без LH/ се трансфектират в безсмъртни клетъчни линии на китайски хамстери /Chinese hamstеr ovary/.
  • Serono синтезира първият рекомбинатен продукт- follitropin alfa/ Gonal F 1988г. и той от 1995 е на европейския пазар.
  • Organon лицензира 1996г. folitropin beta/ Puregon.
  • Merck Serono по същата технология синтезира рекомбинатен hCG /Ovitrelle/ и рекомбинантен LH /Luveris/.
  • Рекомбинантните продукти са подложени на стриктен контрол относно качество, съдържание на гонадотропините, вирусна и бактериална контаминация

Corifollitropin Alfa/ Elonva

  • Дълго действаща FSH молекула с C-терминален пептид / 7 дни/.
  • Еднократно приложение 100/150 mcg в зависимост от BMI/60кг, еквивалентна на 150/200 IU recFSH/daily.
  • Еднократно приложение и действие за 7 дни и стандартен протокол с антагонист.
  • Висок риск от OHSS при добра ефективност.

Безопасност на гонадотропините

  • 1160 бебета родени след лечение с гонадотропини – 63 деца с аномалии.
  • 21/1000 големи малформации, 33/1000 малки малформации.
  • Рискът от малформации не се различава от този в общата популация.
  • Гонадотропините не са тератогенни.

hMG versus recFSH

  • Последните метаанализи установяват, че уринарните гонадотропини са малко по-ефективни с по-голям брой бременности и по-висок live birth rate. Повечето автори приемат, че това се дължи на LH активността.
  • Рискът от OHSS не се различава.

Индивидуализиране на яйчниковата стимулация

  • Яйчниковият резерв – AFC, anti-Mullerian hormon, FSH, E2
  • Възраст
  • BMI
  • PCOS
  • Доза при предшестваща КОХС.
  • Анамнеза за OHSS.
  • Тютюнопушене.
  • Ендометриоза .

Оптимизиране на яйчниковата хиперстимулация

  • Стартиране на стимулация при Естрадиол < 50 pg/ml и прогестерон < 1,4 ng/ml /доказват хипофизарната даун регулация и липса на персистенция на corpus luteum./
  • Добавяне на LH при дефицит – LH < 0,5 /често при приложение на Депо-агонист, високи дози от антагониста/.
  • Замразяване на ембрионите при покачване на прогестерона над 1,6 ng/ml при индукция на овулацията за аспирация

Мониториране на яйчниковия отговор при КОХС

  • Ултразвукова фоликулометрия.
  • Ултразвуково измерване на дебелината на ендометриума.
  • Изследване на серумните нива на естрадиола.
  • Перифоликуларен power Doppler на кръвотока.
  • Триизмерен ултразвуков скен на фоликулите.

Трансвагиналният ултразвук – основен метод

  • Определя яйчниковия резерв/ AFC/ и открива poor responders и hyperresponders.
  • Мониторира хипофизарната даун регулация.
  • Началната доза може да се оптимизира след 5-6 дни стимулация.
  • Проследява фоликуларната матурация и времето за приложение на hCG

Оптимизиране на шансовете за бременност при малък риск от OHSS

  • 5 ден от стимулацията нивата на Естрадиола 150 – 300 pg/ml са оптимални.
  • 6 ден от стимулацията нивата на Естрадиола 300 – 850 pg/ ml са оптимални.
  • При по-ниски стойности на естрадиола дозата на гонадотропините трябва да се увеличи.
  • При по-високи нива на Е2 дозата трябва да се намали.
  • При много по-високи стойности – CANCEL!!!

ИНДУКЦИЯ на овулацията

  • Средни диаметри на водещите 2 – 3 доминантни фоликули 17мм /антагонист/ и 18мм /агонист/.
  • Естрадиол – 200-300 pg/ml за един зрял фоликул /Е2 > 1300pg/ml средно/.
  • Ендометриум – трилинеарен, тип М, с диаметър над 9 мм.

No Comments Yet.

Leave a comment

You must be Logged in to post a comment.