Протоколи за контролирана яйчникова хиперстимулация

Стимулирането на яйчниците е основна цел на ин витро оплождането за получаване на голям брой зрели яйцеклетки и качествени ембриони за имплантация.

Дългият протокол е „златният стандарт“ за стимулиране на яйчниците.

  • Gonadotropin-releasing hormone / GnRH/ е първичният хипоталамусен регулатор на репродуктивната функция.
  • GnRH е декапептил и се отделя пулсативно от хипоталамуса и с порталната кръвоносна система се свързва с рецепторите на гонадотропните клетки в предната хипофиза
  • GnRH стимулира синтеза и секрецията на FSH и LH от хипофизата.
  • Модифицирането на структурата на гонадолиберина доведе до създаването на агонистите.
  • Агонистите на гонадолиберина имат по-дълъг плазмен полуживот и по-голяма биологична активност
  • Те имат начален стимулиращ ефект върху хипофизата и след това причиняват down regulation и десензитация на рецепторите на хипофизарните гонадотропни клетки.
  • Хипофизата става нечувствителна на гонадолиберина и се блокира FSH и LH секрецията /медикаментозна гонадектомия/.
  • Агонистите блокират ефективно преждевременната LH вълна и преждевременната лутеинизация, което е често усложнение на контролираната яйчникова хиперстимулация /усложнение до 50% от циклите преди въвеждането им/.
    Клинично приложение на агонистите е свързано с блокирането на преждевременната овулация при ин витро стимулацията.
  • Медикаментозна хипофизектомия – спиране на синтеза на хормони и фоликулогенезата при централен преждевременен пубертет, ендометриоза, лейомиоми , рак на гърдата, рак на простата, хирзутизъм и др
  • Блокиране на LH вълната и спонтанната овулация при ин витро циклите.

Медикаменти , агонисти на гонадолиберина, са:

  • Triptoreline – / Decapeptyl / s.c.
  • Nafarelin – / Synarel / nasal spray
  • Goserelin – / Zoladex/ i.m.
  • Leuprolide – / Lucrin Depot/ i.m.

Клиничната апликация на агонистите:

  • Подкожното всекидневно приложение на агонистите / Decapeptyl 0,1 mg / е предпочитаният начин на приложение.
  • Депо аналозите на гонадолиберина водят до удължаване на стимулацията и изискват приложение на повече медикаменти, така правят по-скъпа стимулацията. При тежка ендометриоза обаче резултатите са по-добри.
  • Интраназалният начин на приложение /Synarel/ води до несигурни нива на десенситизация на хипофизата.

Схема за апликация на агониста

  • При дългият протокол има лутеална даун регулация от средата на лутеалната фаза/21-ия ден на менструалния цикъл/ и фоликуларна даун регулация от 1-ия ден на менструалния цикъл.
  • Десенситизацията на хипофизата се постига за 2 – 4 седмици и се доказва от ниски нива на естрадиола и прогестерона.
  • Приложението на агониста продължава до апликацията на hCG.

Схема на приложение на агониста

  • При късият протокол агониста се стартира от 2-ия ден, а от 3-ия ден се започват гонадотропините.
  • Началният стимулиращ ефект, т.нар. „Flare up“ ефект на агониста води до отделяне на FSH и LH от хипофизата и е подходящ при poor responders.
  • При някои пациентки високите нива гонодотропини в началните фази на цикъла водят до високи нива андрогени, лошо качество на яйцеклетките и нисък процент бременности.
  • При ултракъсият протокол агонисти се прилагат само за 3 дни и той се предпочита при липса на реакция на стимулацията при poor responders.
  • При ултрадългият протокол агонисти се прилагат продължително време 1 – 2 месеца за продължителна даун регулация и те са подходящи при пациентки с тежка ендометриоза.

Специални индикации за приложение на агонист:
“Coasting”- спиране на гонадотропините и приложението само на агонист:

  • Профилактира развитието на тежък OHSS, като се спира покачването на естрадиола и дава възможност за метаболизирането му.
  • Coasting до 48 часа съхранява добри шансове за бременност при умерен риск за хиперстимулационен синдром.
  • Приложението на 0,2 мг Decapeptyl при протокола с антагонист тригерира LH вълна, която стимулира мейозата и овулацията, като пълноценно замества hCG.
  • LH вълната трае до 24 часа, в сравнение с повишените нива на hCG – до 6 дни.
  • При hyperresponders тригерирането на овулацията с агониста елиминира напълно риска от развитие на хиперстимулационен синдром.

Недостатъци при приложение на агонист:

  • Необходимост от luteal support след фоликуларната аспирация
  • Необходимост от по-високи дози гонадотропини за цикъл лечение и по-висока цена на терапията.
  • По-висока честота от яйчников хиперстимулационен синдром.
  • Риск от образуване на функционални кисти.
  • По-продължително лечение и дискомфорт при естрогенен дефицит/ особено при ултрадългият протокол/.

Предимства от приложение на агониста

  • Голям брой отлично качество яйцеклетки и ембриони
  • Високи нива на имплантация и висок pregnancy rate.
  • Дългият протокол е златният стандарт за контролирана яйчникова хиперстимулация и останалите протоколи се сравняват с него по ефективност

Антагонистите – нова ера в КОХС

  • Антагонистите се свързват с рецепторите за гонадотропин-рилизинг хормона в хипофизата компетитивно.
  • Липсва начален стимулиращ ефект.
  • Блокира се овулаторният процес и ЛХ вълната веднага.
  • Ефектът им продължава в зависимост от дозата и продължението на приложението им.

Сравнение агонист – антагонист

  • Рецепторна даун регулация – блокиране на рецепторите без активация.
  • Хипофизарна десензитизация – компетитивна инхибиция.
  • Начален стимулиращ ефект и подтискащ ефект средно след 14 дни – моментална и зависима от дозата супресия.
  • Бавно възстановяване – бързо възстановяване.

Антагонистите – нова ера в КОХС

  • Първите антагонисти имат начален хистамино-либериращ ефект и много алергични реакции.
  • От 1999г. на фармацефтичният пазар излизат третото поколение антагонисти –Cetrorelix/Cetrotide/ и Ganirelix/Orgalutran/.
  • Те са с отлична поносимост и рядко водят до алергични реакции.

Антагонистите срещу агонистите

  • 5 големи проучвания в началото на въвеждането на антагонистите, спонсорирани от фармацефтичните компании, установяват значително по-нисък процент бременности в сравнение с агонистите.
  • Cochrane mata-analysis 2011 установява еднаква ефективност и live birth rate при приложението на агонисти и антагонисти.

Предимства на антагонистите

  • По-просто и по-физиологично приложение/ инхибира ЛХ вълната предовулаторно/.
  • По-кратка стимулация.
  • По-нисък риск от OHHS /50% намаление/ .
  • Patient friendly protoсol.
  • По-малка доза гонадотропини /по-евтина стимулация/.
    Приложение на антагониста
  • Daily dose scheme – всеки ден Cetrotide или Orgalutran 0,25мг.
  • Single dose scheme –Cetrotide 3мг. /блокира преждевременната ЛХ вълна 4 дни/.
  • Мнозинството от циклите използват всекидневното приложение на антагониста.
  • Няма разлика в ефективността между двата начина на приложение.

Стартирането на антагониста

  • Fixed way – стандартно на 5 ия ден от стимулацията с гонадотропини се включва антагониста.
  • Flexible way – антагониста се започва при определени УЗИ критерии /среден диаметър на водещите доминантни фоликули 13-14 мм/ и хормонални нива /Естрадиол >200pg/, при които има риск от ЛХ вълна.

Fixed vs. Flexible antagonist protocol

  • Fixed protocol – по-просто приложение и изисква по-малко прегледи.
  • Flexible protocol – избягва се ненужното приложение на антагонисти, например при по-слаба и бавна фоликуларна реакция на гонадотропинова стимулация /poor responders/.
  • Рандомизираните клинични проучвания не установяват разлика в клиничната ефективност

Програмиране на началото на цикъла с антагонист

  • Определя се от началото на менструацията /основно различие с агониста/.
  • Не може да се избегнат фоликуларни пункции през уикендите.
  • Не може да се предотвратят прекалено много аспирации в един ден.
  • Гонадотропиновата стимулация и фоликулогенезата имат различна продължителност дори и при един и същи пациент.

Стартиране на гонадотропиновата стимулация

  • От 2-ия или 3-ия ден на менструалния цикъл стандартно стартира стимулацията.
  • От 5-ия ден – mild stimulation protocol
  • hCG приложението може да се отложи с един ден.
  • Отлагането на hCG приложението с 48 часа и повече при размери на водещите 3 доминантни фоликули 17мм и повече значително намалява шанса за бременност.

Антагонистите и хормоналната контрацепция

  • Стандартно се изписваха контрацептиви преди цикъла с антагонист с цел програмиране и по-добра реакция на стимулация.
  • Последните мета-анализи установяват намалени шансове за бременност и контрацептивите трябва да се избягват.
  • Анти-бебе таблетките повишават също продължителността на стимулация и гонадотропиновата доза.

Дозата гонадотропини при протокола с антагонист

  • 150 IU начална доза при стандартния пациент.
  • 225 IU начална доза не е свързана с по-голяма ефективност.
  • Стартиране на 2 или 3-ти ден от менструалния цикъл не променя резултатите /ENGAGE trial/.
  • FSH-стимулацията от 5-ти ден намалява рисковете и гондаторпиновата доза /mild stimulation protocol/.

Особености на стимулационния протокол с антагонист

  • Повишаване на първоначалната доза на гонадотропините при протокола с антагонист не променя резултатите /Aboulaghar 2004 и Propst 2006/.
  • Добавянета на рекомбинантен LH не е необходимо при приложение на антагонист, въпреки много ниски нива на LH, установени понякога в хода на стимулацията.

Ендокринни особености на протокола с антагонист

  • Повишени нива на прогестерона в началото на менструалния цикъл се срещат относително по-рядко /5%/ в сравнение с протокола с агонист.
  • Началото на стимулацията трябва да се отложи с 1-2 дни, докато нивата на прогестерона спонтанно се възстановят /в около 80% от случаите/.
  • Шансът за бременност обаче ще бъде по-нисък и отлагането на стимулацията за следващият цикъл е разумно. Повишените нива на прогестерона на деня на тригериране на овулацията са свързани със значително намалени шансове за бременност.
  • Повишените нива на прогестерона са важна причина за замразяване на всички ембриони и извършване на трансфер в последващ цикъл.
  • Ниски ЛХ нива в хода на стимулацията с антагонист не се проблем и не налагат приложение на рекомбинантен ЛХ.

Индукцията на овулацията при протокола с антагонист

  • OHSS e по-рядък /50% по-малък риск/.
  • Индукцията на овулацията при протокола с антагонист може да стане с агонист /уникална особеност/, при която риск от хиперстимулация няма.
  • При hyperresponders стимулацията с антагонист и тригерирането на овулацията с агонист е разумна и безопасна алтернатива.

Agonist Triger:
• GnRH-agonist индукция на овулацията и последващ ембриотрансфер е свързан със значително намален шанс за бременност ако трансферът се направи в същия цикъл.
• Замразяването на всички ембриони е най-разумната алтернатива.
• Това предпазва и от късен хиперстимулационен синдром.
• Този протокол е особено подходящ за стимулиране на донори на яйцеклетки

Luteal support при протокола с антагонист

• Ендометриалните аномалии и ниските ЛХ нива налагат приложението на прогестерон.
• Микронизираният прогестерон е стандартна и задължителна терапия след аспирация при протокола с антагонист.
• Добавянето на допълнително Естрадиол не повишава шансовете за бременност.
• Повишените нива на прогестерона са важна причина за замразяване на всички ембриони и извършване на трансфер в последващ цикъл.
• Ниски ЛХ нива в хода на стимулацията с антагонист не се проблем и не налагат приложение на рекомбинантен ЛХ.

Индивидуализиране на яйчниковата стимулация
• Анти-мюлеровият хормон се синтезира от гранулозните клетки на първичните и малки антрални фоликули/<6мм/.
• Стабилни нива в хода на менструалния цикъл /+3% до -19%/.
• АМХ намалява с възрастта и кореспондира с яйчниковия резерв, времето на настъпване на менопаузата, броя яйцеклетки при стимулация и шансът за бременност при ин витро.

АМХ и „Poor reponder“
• Напреднала майчина възраст/над 40години/ или други фактори.
• Предшестваща лоша реакция на стимулация /3 или по-малко яйцеклетки/ при конвенционален стимулационен протокол.
• Патологични резултати при тестове за яйчников резерв /АFC<5 и AMH<0,5-1,1ng/ml/.

АМХ определя дозата на гонадотропините и вида на стимулационния протокол

  • АМХ > 3,5 ng/ml – Hyper responder – Antagonoist – 150IU /225IU obesitas/.
  • AMX 1,1 – 3,5 ng/ml – Normal responders – Agonist -225IU /300IU obesitas/.
  • AMX 0,5 – 1,1 ng/ml – Poor responders – Agonist Flare up 300 IU.
  • AMX < 0,5 ng/ml – Donor Egg Program.

No Comments Yet.

Leave a comment

You must be Logged in to post a comment.