Индикации кога трябва да направим ин витро

Кога трябва да направим ин витро?

Въпреки 38-те години след първото ин витро бебе IVF не е панацея.
При всяка една двойка трябва индивидуално да се преценяват ползата, рисковете и разходите на един ин витро цикъл.

Louise Brown – 25 july 1978 е първото родено ин витро бебе.

Началото на ин витро ерата – Англия\

• Robert Edwards /биолог/ and Patrick Streptoe /лапароскопски хирург/, Oldham, England.\

• Лапароскопска аспирация и вземане на яйцеклетките при спонтанен цикъл.\

• Класическа ин витро фертилизация на яйцеклетките\

• Ватикана прокламира – ин витро е неморално\

• В момента в света има родени над 6 millon IVF babies
  Признание – Нобелова награда за медицина получава през 2010 Робърт Едуардс.
  Индикациите за ин витро са следните:
  Нарушената функция на маточните тръби /електронна микроскопия на маточна тръба/.
  Тубарният фактор е класическата индикация за ин витро\

• 30% от причините за асистирана репродукция\

• При млади жени лапароскопската или отворена пластика на маточните тръби винаги трябва да се приеме като алтернатива, особено при леко и средностепенни увреди на фалопиевите тръби
  HSG /хистеросалпингографията –т.нар. „цветна снимка"/ е класическият тест за диагноза на запушване на маточните тръби.

• Ин витро оплождане е индицирано 1 до 2 години след пластика на маточните тръби в зависимост от възрастта на жената.\

• Хроничната нелекувана инфекция на фалопиевите тръби /пр. Хламидия и др./ силно намалява успеха на ин витро.\

• Хидросалпинксите действат токсично на ембрионите и ендометриума и намаляват с 50% успеваемостта на ин витро.\

• Успеваемост 31% /USA, CDC 2008/.\

• Лапароскопията е метод за диагностика и терапия на тубарния фактор

Ендометриозата е втората по честота причина за проблеми със забременяването.

Ендометриозата – механизми за нарушение на фертилитета\

• 30% индикация за ин витро.\
• Естроген-зависима хронична възпалителна реакция.\
• Нарушен овулаторен процес, с често развитие на синдрома на лутеинизирания неруптурирал фоликул /LUF Syndrome/.\
• Лошо качество на яйцеклетките поради намаленият брой, активният оксидативен стрес и засилената апоптоза /програмирана клетъчна смърт/ на гранулозните клетки, които имат важна трофична функция.\
• Нарушена имплантация / при донорки на яйцеклетки с ендометриоза се установява 50% редукция на имплантацията в сравнение със здрави дарителки/.\
• Блокирани маточните тръби от сраствания, което пречи на улавянето на яйцеклетката. Лапароскопската хиругия е най-ефективна при тези случаи.\
• Salpingitis isthmica nodosa – силно възпаление на маточните тръби и неблагоприятна среда за оплождане, ранното ембрионално развитие и транспорт на ембриона до маточната кухина /Salpingitis isthmica nodosa/ .\
• Пълното запушване на маточните тръби двустранно пък прави спонтанното забременяване невъзможно.
  Яйчникова ендометриоза

Ендометриозата и нарушената имплантацията\

• Хистологични и структурни промени в ендометриума, които включват намалена честота на митозите в жлезите и стромата, намалена ендометриална дебелина, променена невроендокринна клетъчна активност и др.\

• Нарушена секреция на растежни фактори от ендометриума – напр. намалена е тази на интегрин AvB3, изключително важен за адхезията на ембриона и имплантацията.\

• Променена ангиогенезата в ендометриума, като има дефицит на VEGF-C и на рецепторите за VEGF.\

• Естественият процес на имплантация е свързан с апоптоза на ендометриалните клетки и последваща нидация на ембриона. При ендометриозата в ендометриума е намален броя на апоптозните клетки и е повишена активността на c-myc гена, който стимулира пролиферацията.\

• Имунологични нарушения включват повишена секреция на фактори на комплемента, повишен брой T-helper лимфоцити, намален брой T-supressor лимфоцити, повишени концентрации на имуноглобулини в ендометриума и др.\

• Локален стрес в ендометриума и една микросреда, която е негостоприемна за имплантация и ранно фетално развитие. Активирани са гените за кортикотропин-рилизинг хормона и урокортин и синтез на съответните белтъци.\

• Комплексни причини – яйчникова дисфункция и ендометриални промени. Жените – приемателки на донорски яйцеклетки с ендометриоза, също забременяват по-трудно.
  Терапията на ендометриозата:\

• Контролираната яйчникова хиперстимулация /КОХС/ и вътрематочната инсеминация при жени с ендометриоза /I и IIстадий по AFS/ е с по-добри резултати в сравнение с очаквателното поведение.\

• КОХС и инсеминацията е по-ефективна терапия от самостоятелното приложение на инсеминацията.\

• Индукцията на овулацията с гонадотропини, комбинирана с вътрематочна инсеминация в рамките на 6 месеца е с най-добри резултати след хирургично лечение.
  Ендометриозата – шанс за бебе\

• Barnhart и сътр. 2002г. правят метаанализ на резултатите от 22 проучвания, включващи 2377 ин витро цикъла на жени с ендометриоза и 4383 цикъла при жени с други причини за стерилитета.\

• При ендометриоза I и II стадий по AFS шансовете при двете групи жени не се различават. /36%/\

• При пациентките с тежка ендометриоза /III и IVстадий/ обаче резултатите са по-лоши от случаите с тубарен фактор. Дългият протокол е златният стандарт при стимулация на пациентки с ендометриоза. Pabuccu и сътр. 2007г. обаче установява в проучване на 246 пациентки с ендометриоза, че имплантацията и успешните бременности не са по-лоши и при приложение на протокола с антагонист.

• Лечението с агонист 3 до 6 месеца преди АРТ повишава честотата бременности / Cochrane review Sallam /2006/\

• Оперативната лапароскопия за премахване на ендометриозните огнища преди АРТ е разумна подготовка за стимулация.\

• Лапароскопската кистектомия преди ин витро редуцира риска от инфекция след пункцията, подобрява достъпността до фоликулите и намалява болката, асоциирана с ендометриозата. Повечето проучвания обаче не установяват повлияване на процента бременности.\

• Всички клиницисти трябва да консултират пациентките за евентуалния риск при операцията от намаляване на яйчниковия резерв и евентуално загуба на яйчника, особено при предхождаща яйчникова хирургия .

PCOS – поликистозната болест на яйчника е третата причина за безплодие.
PCOS – xроничната ановулация\

• 30% индикация за ин витро.\
• 70% от жените с ановулация са с поликистозна яйчникова болест\
• Индукция на овулацията с кломифен цитрат и гонадотропини в рамките на 2 години води до успех в над 70% от жените /cumulative singleton live birth rate/.\
• Лапароскопският “ovarian drilling” – при кломифен резистентни пациентки.\
• Индицирани за ин витро са жени с неуспешна индукция на овулацията, по-възрастни пациентки, с високи нива на инсулинова резистентност, с дълга продължителност на стерилитета.\
• При стимулация жените с PCOS имат по-голям брой яйцеклетки, но те са с лошо качество, с намалени нива на фертилизация, с нарушено ембрионална развитие, с повишен риск от спонтанен аборт.\
• 38% шанс при ин витро оплождане.
  50% от мъжете имат нарушения в сперматогенезата

Мъжкият фактор\

• 20% от индикациите за ин витро.\
• ICSI е методът на оплождане\
• Индикации за ICSI оплождане са тотален брой подвижни сперматозоиди < 1 million , < 4 % нормална морфология, липсващо или нисък процент оплождане при предхождащ ин витро цикъл, сперматозоиди от биопсия на епидидима или тестиса.\
• 37% успеваемост.
  Intracytoplasmic Sperm Injection /интрацитоплазменото инжектиране на сперматозоидите/ е най-ефективното лечение на мъжкия стерилитет.
  IMSI /морфологична селекция – 6000 увеличение/IMSI /морфологична селекция – 6000 увеличение/
  Идиопатичният стерилитет – стерилитетът с неясна причина\
• 15% индикация за ин витро.\
• Идиопатичният стерилитет се среща при 10% до 30% процента от двойките, които имат трудности със забременяването.\
• При него конвенционалните изследвания установяват нормозооспермия, регулярна овулаторна функция на яйчниците, нормална маточна кухина и двустранна проходимост на маточните тръби.\
• Причината за идиопатичния стерилитет остава неизяснена – „unexplained infertility" (необясним инфертилитет).
  Идиопатичният стерилитет – причини\
• Фертилитетът на двойката е на най-ниското ниво на възможните вариации на репродуктивната ефективност, което се дължи най-често на напредналата възраст на жената без това да е патологично.\
• Несъмнено фертилитетът намалява с годините.\
• След 35 години идиопатичният стерилитет се среща два пъти по-често.\
• . Специфична причина е налице за стерилитета, но тя не може да се открие със съществуващите диагностични тестове.\
• Аномалии в гаметите или неуспешна имплантация, за които липсват точни диагностични тестове.\
• Fertilization failure (грешка при оплождането) – генетични или функционални аномалии в протеините на zona pellucida .\
• Нарушения във формирането и функционирането на делителното вретено и неправилното разделяне на хромозомите поради аномалии на центрозомите. Това води до липса на оплождане или много ранно спиране на ембрионалното развитие. Доказателство за това е голямата честота на fertilization failure, която се наблюдава при IVF циклите на семействата с идиопатичен стерилитет, доказано от много проучвания
  Idiopathic sterility – fertilization failure

Идиопатичният стерилитет – терапия
Без лечение – 2-4% шанс за забременяване на месец\

• Вътрематочна инсеминация при спонтанен цикъл – 2-4% шанс за забременяване на месец\
• Кломифен цитрат – 2-4% шанс за забременяване на месец\
• Гонадотропини – 5-7% шанс за забременяване на месец\
• Кломифен и вътрематочна инсеминация – 5-10% шанс\
• Гонадотропини и вътрематочна инсеминация – 7-10% шанс\
• Ин витро оплождане – 33 % шанс за забременяване.

Запазване на фертилитета е нова индикация за ин витро.\

• Запазване на фертилитетаПри млади жени с диагностицирани онкологични заболявания с необходима лъче- и химиотерапия запазването на фертилитета е от изключителна стойност за тях.\
• Замразяването на яйцеклетки / при жени без партньор / и ембриони при спешна стимулация , ин витро оплождане и последваща криоконсервация е добра алтернатива. Гестационното сурогатство\
• При жени с вродена липса на матка /Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser синдром. /\
• Оперативно отстранена матка/пр. Рак на мат.шийка и др./\
• Тежко миоматозно променена матка, тежък синдром на Ашерман и др.\
• Медицински състояния, контраиндициращи бременност / тежък диабет, хипертония и др./

Предимплантационна генетична диагностика\

• Изследването на получените ембриони за генетични заболявания – автозомно – рецесивни, автозомно – доминатни, Х – свързани.\
• Избягва се риска от предаване на тежки заболявания като мускулна дистрофия на Дюшен, хемофилия и др. в поколението
  PGD
  Karyotype\
• ERA тест / Endometrial Receptivity Analysis /Единственият валидизиран тест за диагностициранe на прозореца на имплантация /над 10 години проучвания и над 3000 клинични тестове/.\
• Изследва РНК експресията на 238 гена, които се активират в ендометриума при имплантация\
• Биопсия на ендометриума в деня на имплантация на бластоциста.\
• Персонален имплантационен прозорец\
• Пре-рецептивен, рецептивен и пост рецептивен ендометриума\
• Ембрионите се трансферират точно в деня, в който ЕРА теста диагностицира рецептивен ендометриум.\
• ЕРА тест – индикации3 неуспешни ин витро цикъла при жени < 37 години.\
• 2 неуспешни ин витро цикъла при жени > 37 години.\
• Нормална матка и ендометриум над 6 мм.\
• 20% изместен Спонтанен цикъл – ЛХ + 7 /деня на ЛХ пикът е ЛХ 0 /.\
• Хормонозаместителна терапия – Естрогени и Прогестерон + 5 / деня на стартиране на прогестерона – П -0 /.\
• Биопсия с аспирационна канюла.\
• имплантационен прозорец при тези жени.\
• ЕРА тест – време на биопсиятаСпонтанен цикъл – ЛХ + 7 /деня на ЛХ пикът е ЛХ 0 /.\
• Хормонозаместителна терапия – Естрогени и Прогестерон + 5 / деня на стартиране на прогестерона – П -0 /.\
• Биопсия с аспирационна канюла.

ЕРА тест – трансфер на ембриона в точния ден за имплантация