Изследвания при двойките със стерилитет

Честота на стерилитета

• Една от 6 двойки има проблем със забременяването
• 90% от двойките ще забременеят след 1 година непротектирани полови контакти
• 5% ще успеят да заченат след опити до 2-та година.

Определение на стерилитет

• Стерилитет е невъзможност на жената да забременее след 1 година полови контакти
• Тогава стартира търсенето на причината с изследвания и консултации
• При жени над 35 години/особено с анамнеза за тазови инфекции, хирургия, химиотерапия и др. спонтанно или след ин витро общо намаление на фертилитета/ след 6 месецa невъзможност за забременяване трябва да започне диагностичният процес.

Причини за стерилитета

• Женски фактор – 33%.
• Мъжки фактор – 20%.
• Комбиниран мъжки и женски фактор – 38%.
• Идиопатичен фактор – 8%.

Обща анамнеза

• Сексуална анамнеза – вид, честота и време на половите контакти през менструалния цикъл
• Еректилна дисфункция – трудна ерекция, невъзможна еякулация, болка при полов контакт
• Анамнеза за генетични заболявания
• История за кръвно-родство между партньорите и аномалии в поколенията, свързани с това.
• Медикаменти – приемани преди или сега.
• Начин на живот – пушене и др.
• Професионални вредности
• Скриининг за диабет при ПКЯБ

Изследвания при жената със стерилитет

• При жената се установяват в 32% от случаите нарушения в овулаторния процес
• При 26% от жените се диагностицира тубарен фактор на стерилитета
• При жени с проблеми със забременяването има и по-голяма честота на патология на маточната кухина.

Гинекологична анамнеза

• Менструална анамнеза – олиго-аменорея /PCOS/, регулярен менструален цикъл /97% овулация/.
• Бременности – раждания и аборти.
• Сексуално-предавани заболявания.
• Методи на контрацепция – песари и др.
• Операции – тазова хирургия.
• Дисменорея/болезнена менструация/, диспареуния/болка при полов контакт- характерна при ендометриозата/.

Физикалният преглед при жената

• Обезитас /затлъстяване – PCOS, Нypothyroidism/
• Увеличена щитовидна жлеза /Hashimoto disease /
• Галакторея / секреция от гърдите – хиперпролактинемия, тумор, медикаменти и др/
• Хирзутизъм /повишено окосмяване – PCOS, тумор, секретиращ андрогени, медикаменти и др/

Тестове за оценка на яйчниковата функция

• Повишението на базалната температура не може точно да предскаже овулацията и да я таймира.
• Бифазната крива е типична за овулация, но монофазната и другите разновидности също се срещат при овулиращи пациентки.
• Уринарните LH-тестове са индиректен белег на овулация и определят фертилния период

Тестове за определяне на яйчниковата функция

• Фалшиво положителни ЛХ-тестове се срещат в 7% от случаите.
• Продължителната употреба на уринарните тестове за овулация е скъпа и неприятна за пациентите.
• Мид-лутеалната прогестеронова концентрациия /21-ия менструален ден/ е лесен начин да се потвърди ретроспективно овулацията /над 3ng/ml/.
• Ендометриалната биопсия е исторически метод с неясна информативна и клинична стойност за определяне на лутеалната фаза.
• Изследването на прогестерона си остава най-точният и използван метод за доказване на овулация.

Други ендокринни тестове

• TSH – hypothyroidism
• Prolactin – хиперпролактинемия
• Тестостерон, андростендион, дехидроепиандростеронсулфат – клиничен андрогенизъм /PCOS, Cushing, некласическата форма на вродената адренална хиперплазия, андроген-продуциращ тумор и др./

Пост-коиталният тест

• Исторически метод за диагностика на цервикалния и мъжкия фактор.
• Лоша интерпретация и преценка на резултатите от теста.
• Не трябва да се прилага, като не влияе на процента бременности.
• Вътрематочната инсеминация заобикаля цервикалния фактор.

Тестове за определяне на яйчниковия резерв

• FSH и Estradiol /2-4 менструален ден/.
• Антимюлеровият хормон е гликопротеин, който се секретира от малките антрални и преантрални фоликули на яйчника.
• Цикличните вариации на антимюлеровия хормон са минимални и може да се изследват по всяко време на менструалния цикъл.
• Ниски нива на АМХ са обикновено свързани с лоша реакция на яйчникова хиперстимулация /poor responders/.
• Високи нива са характерни за hyperresponders, PCOS, тумори на гранулозните клетки /.
• При менопауза и оперативно отстраняване на яйчниците нивата на АМХ са изключително ниски.

АМХ:

АМХ и възрастта на жената:

АМХ и фертилният потенциал:

Ултразвукова диагностика на яйчниковия резерв

• Фоликуларният антрален резерв се определя от броя на фоликулите в ранната фоликуларна фаза.
• Директен маркер на яйчниковия резерв
• Неинвазивен тест
• От 0 до 4 – poor responders
• Над 12 за яйчник /PCOS-Rotterdam criteria/
• PCOS

Други маркери за яйчников резерв

• Инхибин В е гликопротеин, който се секретира от растящите фоликули в ранната фоликуларна фаза.
• Поради липсата на точност не се прави рутинно
• Clomiphene-citrate challenge test
• Eкзогенен FSH тест за яйчников резерв

Преждевременна яйчникова недостатъчност /POF/

• Високи FSH нива />25/, аменорея и нисък естрадиол поставят диагнозата при млади жени /<40 години/.
• Среща се от 1% до 3% от женската популация
• 90% от случаите не ясна причината за появата / идиопатична генеза/.

Причини за POF

• Химиотерапия, лъчелечение и яйчникова хирургия.
• Хромозомният анализ често показва кариотип/пълен или мозайка/ на Търнър синдром.
• Синдромът на Fragile X се дължи на мутация в FMR1 гена и води до ментална ретардация и преждевременна яйчникова недостатъчност
• Автоимунен оофорит се наблюдава при болестта на Адисон с адренални антитела.

Изследване на проходимостта на фалопиевите тръби

• Диагноза на тубарния фактор.
• При абсолютни индикации за ин витро /тежки нарушения в сперматогенезата, Ендометриоза III и IV стадий/ изследването на проходимостта на маточните тръби не е необходимо.
• При нормална овулаторна функция и нормозооспермия е задължително .

Хистеросалпингографията

• Класически рентгенов метод, който все по-рядко се използва.
• Контраиндикации – активна тазова инфекция, бременност, менструално кървене и алергия към контраста.
• 6-11 ден от менструалния цикъл при тънък ендометриум визуализира цервикалния канал, матката, тръбите, хидросалпингси, фимоза, перитонеално разливане на контраста.
• Болката при някои пациенти може да доведе до спирането на процедурата.
• Лъчево натоварване на малкия таз и яйчниците, вкл. гинеколога.
• Инфекция след HSG се среща до 3% от случаите, особено с патологични находки и серологично позитивни антитела /IgG/ за Chlamidia trachomatis.
• Doxicycline – профилактично намалява риска.

Проксималната тубарна оклузия – запушване на маточната тръба в началната стеснена част

• Среща се относително рядко
• Дължи се най-често на спазъм, запушване на маточната тръба от некротични материи, слузни запушалки или минимални адхезии.
• Селективната тубарна катетеризация се предлага в тези случаи.
• Рядко миомни възли в областта на маточния рог запушват проксимално фалопиевата тръба.

Дисталната тубарна оклузия – запушване в ампуларната част

• Специфична и честа находка при HSG.
• Висока корелация с лапароскопията.
• Различни степени на увреда – от фимоза до хидросалпингси
• Антитела за Хламидия са предпоставка за тубарна увреда и усложнения след процедурата.

Genital tuberculosis –туберкулозата е била честа причина в миналото

Ashermann syndrome et Salpingitis isthmica nodosа – вътрематочни сраствания и възловидно задебеляване на маточните тръби.

T-shaped uterus – Т-образна матка

Перитубарни адхезии и фиксирани маточни тръби:

Hydrosalpinx с перитубарни калцификати и интралуменални адхезии в хидросалпингса:

Хистеросалпинго-контраст- сонографията /HyCoSy/

• Вътрематочната инстилация на солеви разтвор или контраст е силно болезнено за някои пациенти.
• Наличие на течност в Дъгласа доказва наличие на поне една проходима фалопиева тръба.
• Интратубарният поток може да се визуализира и 3 Д реконструкция на маточната тръба да създаде виртуална салпингоскопия

Hydro salpinx and Colour Doppler

Миома на матката – под лигавицата -submucosumMyoma type 0 хистероскоски изглед и ултразвуков образ:

Лапароскопията

• Инвазивна процедура, изискваща обща анестезия.
• Относително малък процент големи усложнения /<5%/.
• Индикации за лапароскопия са съмнение за напреднал стадий на ендометриоза, УЗИ данни за хидросалпингс и тежка тазово-възпалителна болест.

Диагностика на интраутеринните лезии

• Субмукозните миоми, ендометриалните полипи, вътрематочните адхезии, маточните септуми и др. намаляват успеха на ин витро цикъла.
• Диагностиката и лечението им са изключително важни за успеха на терапията

Диагностика на маточна патология

• 2-Д ултрасонографията-СКРИИНИНГ
• 3-Д ултрасонография – диагностика на маточни аномалии.
• ХСГ
• Хистероконтраст – сонографията
• Хистероскопията – диагностика и лечение
• Лапароскопията – диагностика и лечение
• ЯМР – диагностика на маточни аномалии

Polypus endometrii – вътрематочните полипи

Обща анамнеза при мъжа

• Вродени аномалии на гениталиите, крипторхизъм и късно начало на пубертета.
• Операция на ингвинална херния в детска възраст/увреждане на vas deferens/.
• Заушка/орхит/, травма, сексуално-трансмисивни инфекции, генито-уринарна хирургия.
• Еректилна и еякулаторна дисфункция.
• Белодробни болести и чести респираторни инфекции /Kartageners Syndrome – Immotile cilia Syndrome или Муковисцидоза/.
• Метаболитни и неврологични заболявания /диабет, невропатия и др./ често водят до еректилна и еякулаторна дисфункция.
• Химиотерапия.
• Лекарства, алкохол, тютюнопушене, професионални вредности.

Физикалният преглед и урологичната консултация

• Вторични полови белези и нормална андрогенизация/окосмяване, мускулно развитие, липса на гинекомастия и др./
• Локализация на уретралния меатус и размерите на тестисите.
• Тестикуларният карцином се среща много по-често при мъже с инфертилитет.
• Малките тестиси са свързани с тестикуларна дисфункция или хипогонадизъм.
• Размерите, позицията и ориентацията на надсеменниците трябва внимателно да се изследват.
• Вродената билатерална липса на vas deferens/CBAVD/ е характерна за мутация на гена за муковисцидозата/Cystic Fibrosis transmembrfane regulator – CFTR/.
• Кисти или уплътнение на епедидима са характерни за възпаление, което може да доведе до обструкция.
• Изследването на мъжа в изправена позиция диагностицира варикоцеле / Iст. Варикоцеле се палпира само при Валсалва прийома до IIIст. Варикоцеле установява се при оглед/.
• Дигиталното ректално туширане установява често кисти в семенните мехурчета и по-рядко аденом и карцином на простатната жлеза.

Лабораторни изследвания при мъжа

• Семенен анализ – вариации в резултатите между отделните лаборатории и при параметрите на различните спермограми при всеки мъж.
• Абнормните резултати трябва да бъдат потвърдени с нов семенен анализ след 30 дни.
• WHO критериите мъжа трябва да има въздържание 2 – 7 дни.
• Аспермия – липса на семенна течност /ретроградна еякулация или анеякулация поради психологични или неврологични причини/.

СЗО критерии за нормална сперматогенеза

• Обем на еякулата > 1,5мл.
• Общ брой сперматозоиди > 39 млн./еякул.
• Спермална концентрация > 15 млн./мл.
• Обща подвижност > 40%.
• Прогресивна подвижност/PM/ > 32%.
• Нормална морфология > 4%.
• Витални сперматозоиди > 58%.

Малък обем еякулат – хиповолемия

• Проблем с колекцията на еякулата.
• Нарушено развитие на семенните мехурчета и vas deferens /CBAVD/.
• Обструкция на еякулаторния дуктус от простата /аденом/
• Андрогенен дефицит.
• Парциална ретроградна еякулация.
• Хиперволемията често се дължи на активна инфекция на аксесорните жлези.

Нарушения в броя на сперматозоидите в еякулата

• Броят на сперматозоидите в еякулата корелира пряко с времето до забременяване и pregnancy rate.
• Тежка олигоспермия < 5 млн/мл.
• Азооспермия /обструктивна и необструктивна/ – липса на сперматозоиди.
• Криптозооспермия – наличие на единични сперматозоиди в седимента след центрофугиране на еякулата.

Морфологични аномалии на сперматозоидите

• Кругер критериите дефинират дефекти в главичката, шийката, средната част и опашката.
• Абнормните сперматозоиди имат нисък фертилизационен потенциал и абнормна ДНК.
• Морфологично дефектните сперматозоиди имат висок индекс на ДНК фрагментация, което съответства на разкъсване на ДНК спиралата и инактивиране на голям брой гени.

Инфекцията на еякулата

• Симптомна или безсимптомна

• 1 млн./мл Leu в еякулата

• Левкоцитите и бактериите водят до оксидативен стрес и нарушават мотилитета и водят до ДНК фрагментация.
• Високият индекс на ДНК фрагментацията на сперматозоидите силно намалява шансовете за спонтанна концепция и води до голям риск от спонтанен аборт.

Анти-спермалните антитела /ASA/

• Честа находка след вазектомия, травма, операция на ингвинална херния, тестикуларна хирургия и др.
• Аглутинация на сперматозоидите при семенния анализ
• Антителата нарушават пенетрацията на сперматозоидите през цервикалната слуз, zona pellucida и фертилизацията на овоцита.
• Клиничната интерпретация е обект на противоречия.

Хормонални тестове при абнормна спермограма

• FSH и LH
• Testosteron
• Prolactin
• Estradiol
• TSH
• Inhibin B

Хормонални нарушения при абнормна спермограма

• Ниски нива на FSH и LH /< 2IU/L/ и нисък тестостерон предполагат хипогонадотропен хипогонадизъм /Kallmann syndrome, хиперпролактинемия, стрес, хемохроматоза и др./
• Високи нива на FSH и LH />8IU/L/ и ниски нива на тестостерона и инхибин Б са характерни за първичната тестикуларна недостатъчност/primary testicular failure/.

Генетични тестове при тежки нарушения в сперматогенезата

• Кариотипният анализ диагностицира бройни и структурни хромозомни аномалии/Робъртсонови транслокации/.
• Синдромът на Клайнфелтер /KS/ е най-честата находка /47 ХХУ/.
• KS е причина за 11% от случаите за азооспермия, а мозайките – 0,5% – тежка олигозооспермия.
• Тестикуларната биопсия в 50% от мъжете с азооспермия ще има сперматозоиди за ICSI.
• Висок риск от спермална анеуплоидия и PGD на получените ембриони трябва да се обсъжда.

Микроделеции на Y-хромозомата

• Дългото рамо на Y-хромозомата съдържа важни гени за нормалната сперматогенезата
• Микроделеции на три специфични региона на Yq хромозомата – AZFa, AZFb и AZFc /Azoospermic factor/ водят до тежки нарушения в сперматогенезата.
• AZF микроделециите на Y-хромозомата се срещат при 7% от мъжете с азооспермия.
• Мнозинството от AZF мутациите възникват de novo.
• AZFc е най-често срещаната мутация и повечето мъже са с азооспермия.
• Тестикуларната биопсия в над 50% от случаите ще има сперматозоиди за ICSI.
• Вертикалната трансмисия на мутацията е сигурна и евентуално момчетата ще унаследят дефектния ген.
• Zafar и AZFb делециите водят по правило до азооспермия.
• Хистологичното изследване установява Sertoli cell-only Syndrome или Germ cell arrest.
• Биопсията на тестиса не открива сперматозоиди за ICSI.
• Донорска сперма е алтернативата.

Мутация на CFTR /гена на муковисцидозата/ гена

• Хетерозиготно носителство на гена до 1:25 при евреи.
• Над 1200 мутации на гена.
• Честа причина за първична обструктивна азооспермия, дължаща се на двустранна билатерална вродена липса на vas deferens
• Жената също трябва да се изследва.
• Риск от муковисцидоза за поколението /PGD/.