Медикаменти за стимулиране на яйчниците

Кломифен цитрат /Клостилбегит, Кломид и др./

• Greenblatt 1961г. установява, че кломифенът има стимулиращ ефект върху яйчниците.
• U.S. Food and Drug Administration през 1967г. приема Кломифенът, като безопасен и ефективен медикамент за лечение на инфертилитет.
• Трифениловхлоретиленов дериват
• Стероидна конфигурация, която има сходна структура с Естрадиола.
• Рацемична смес от 2 стереоизомера – Cis-clomiphene и Trans-clomiphene.
• Екскретира се с фецеса основно
• Има дълъг плазмен полуживот и се открива в серума до 30 дни след приема.
  Механизъм на действие на кломифена
• СС се свързва с естрогеновите рецептори в хипоталамуса и хипофизата и блокира Естрогеновата негативна обратна връзка.
• СС стимулира повишеното отделяне на гонадотропин-рилизинг хормон от хипоталамуса и съответно LH и FSH от хипофизата.
• По-високите нива LH /променено FSH:LH отношение/ често водят до нарушения в овулаторния процес и по-късна овулация.
• Нивата на гонадотропините намаляват бързо след спиране на кломифена и се покачват отнова преди овулацията.
• СС е антагонист на естрогеновите рецептори.
• СС няма кортикотропна, прогестагенна, андрогенна или анти-андрогенна активност.

Индикации за лечение с кломифен

• Ановулация /липса на овулация/.
• Олигоменорея и аменорея, които отговарят на лечение с прогестерон с отпадно кървене.
• Относителни индикации са пациентки с идиопатичен стерилитет, лутеална недостатъчност и ин витро за стимулиране на няколко фоликули за развитие.

Контраиндикации за лечение с кломифен

• Хипогонадотропен хипогонадизъм /клас WHO I/
• Яйчникова киста, суспектна за злокачественост.
• Алергия към СС.
• Чернодробно заболяване /хепатит, цироза/.
• Неефективност на медикамента при предхождащо лечение.
• Напреднала възраст на жената.

Приложение на кломифена

• 5 дневен прием /стимулира отделяне на гонадотропини само за този период след това нивата на ФСХ и ЛХ падат независимо от продължаване на приема/.
• От 5-ия ден/блокира физиологичното спадане на ФСХ нивата/ и стимулиране на монофоликуларна овулация
• От 2-ия ден стимулира по-ранна и по физиологична овулация
• 50 мг/дн. е началната доза и води до 50% от бременностите.

Резултати след лечение с кломифен

• СС индуцира овулация в мнозинството от жените /до 90%/.
• СС обаче е ефективен в реализиране на бременност при около половината от случаите.
• Това се дължи на анти-естрогенните ефекти на СС.

Причини за неефективност на кломифена

• Антиестрогенен ефект върху цервикалната слуз и ендометриума.
• Намаление на маточния кръвоток.
• Редуцирана синтеза на плацентарен протеин 14.
• Субклинични спонтанни аборти.
• Нарушен тубарен транспорт.
• Увреждане на яйцеклетката.

Странични ефекти на кломифена

• Топли вълни /10%/, подуване на корема и дискомфорт/5%/, гадене и повръщане/2%/.
• Напрежение в гърдите /2%/.
• Зрителни смущения/скотоми, светкавици и др./ и главоболие, които са бързопреходни/1,5%/.
• 5% многоплодни бременности, по правило близнаци.
• Употреба над 12 месеца води до повишен риск от яйчников карцином.

Ароматазни инхибитори /Фемара/

• Инхибират ароматазата, цитохром Р450 ензим, най-важният етап за синтеза на естрогени.
• Блокира се конверсията на андрогени в естрогени
• Не се повлиява адреналната кортикостероидна генеза, алдостероновата или тироидната синтеза.
• Приложение имат 3-та генерация / без значими странични ефекти/.
• Letrozole и Anastrozole /тип 2 , нестероидни аналози на андростендиона/.
• Орален прием с 48 часа плазмен полуживот, позволяващ еднократно дневно приложение.

Странични ефекти на ароматазните инхибитори

• Болки в костите/20%/ и в гърба/17%/.
• Горещи вълни /18%/.
• Гадене /15%/.
• Задух /14%/.
• Наблюдават се по правило при продължителна употреба /постменопаузални жени с рак на гърдата/.

Индукция на овулацията с ароматазни инхибитори

• От 3-ия ден стартова доза 0,5 мг Femara/ Letrozole дневно за 5 дни.
• Първото клинично изпитване за индукция на овулацията с Letrozole при PCOS установява 75% овулация и 25% бременности.
• Letrozole няма анти-естрогенов ефект в сравнение с кломифен цитратът.

Ефективност на ароматазните инхибитори

• Мета-анализ на 6 контролирани рандомизирани проучвания не установяват статистически значима разлика между кломифен и летрозол за индукция на овулацията и pregnancy rate при PCOS.
• Приложението при ин витро и КОХС намалява значително дозата на използваните гонадотропини без намаляване на шансовете за бременност.
• При мъже намалява ефективно естрадиола и нормализира ерекцията и сперматогенезата.

Тератогенност на ароматазните инхибитори /аномалии при бебетата/

• Доказана при животни.
• Абстракт на Biljan и сътр. – повишена честота на сърдечни и костни аномалии.
• Novartis/фармацефтичната компания, която го произвежда/ препоръчва да не се използва за забременяване /не е безопасен/.
• Последващите проучвания не установяват по-голяма честота на конгениталните аномалии.

Приложението на ароматазните инхибитори

• Относително ограничено поради липсата на големи изпитвания, доказващи по – добра ефективност от кломифена.
• Не са лицензирани за приложение в България за индукция на овулацията и КОХС и са “of label”.
• Страх на пациентите и клиницистите от евентуална тератогенност .
• poor responders /пациентки с почти изчерпан яйчников резерв/ – най-често.

Метформин

• Намалява инсулиновата резистентност и хипергликемията
• Прилага се широко при диабет тип 2 и при повишена инсулинова резистентност.
• Прилага се при PCOS в дози 1500мг-2500мг/дн. в комбинация с диета, редукция на тегло, повишена физическа активност.

Метформин – ефективност при PCOS

• Меtformin – 29% ovulation, 8,7% pregnancy, 7,2% live birth rate.
• Clomiphene – 49%ovulation, 23,9% pregnancy, 22,5 % live birth rate.
• Clomiphene + Metformin – 60% ovulation, 31% pregnancy, 26,8% live birth rate.

Metformin – индикации

• Кломифен-резистентни /незабременели след кломифен/ пациентки.
• PCOS с обезитет и нарушен глюкозен толеранс.
• При КОХС и IVF намалява статистически значимо риска от OHSS при PCOS, без да повишава успеваемостта.
• Някои проучвания доказват намаляване на честота на спонтанните аборти, най-вероятно поради корекция на хипергликемията.

Метформин – странични ефекти поради чревната хипергликемия

• Диария – 53%.
• Гадене и повръщане – 25,5%.
• Подуване на корема – 12%.
• Астения – 9%.
• Абдоминален дискомфорт – 8%.
• Главоболие – 5,7%.
• Постепенно отшумяват и се започва с постепенно покачване на дозата.

Човешкият хориален гонадотропин /hCG/

• hCG и LH имат сходна гликопротеинова структура /обща алфа-субединица и сходна бета-субединица, с която се свързват с общи рецепторите/.
• Функция на hCG и LH е да индуцират овулация и да поддържат лутеиновата функция.

hCG – тригер на овулацията при КОХС

• hCG води до лутеинизация на гранулозните клетки и превключване на синтез на прогестерон.
• Мейоза и матурация на яйцеклетката
• Овулация и отделяне на овоцита 36 – 40 часа след инжектиране.
• Тези процеси се осъществяват ако фоликулите са достигнали определени размери и гранулозните клетки – рецептори.

hCG – недостатъци

• Плазменият полуживотът на hCG e много по-дълъг от този на LH /3 пъти/.
• 10 дни след приложението на hCG до 10% от първоначалната доза може да се установи в организма.
• Дългият плазмен полуживот на hCG стимулира жълтите тела да отделят супрафизиологични нива естрадиол и прогестерон.
• Супрафизиологичните нива на хормони водят до нарушаване на имплантацията и ранни спонтанни аборти.
• Дългият плазмен полу-живот на hCG е основният фактор за развитието на ранния OHHS.
• Късната овулация на малките фоликули може да доведе до развитие на многоплодна бременност.

hCG – дозировка и ефективност

• Уринарен hCG / Choriomon, Pregnyl/ 5000 и 10 000 IU s.c. са еднакво ефективни.
• 2000 IU e много малка доза.
• 5000 IU е с по-малък риск от OHSS.
• Рекомбинантен hCG 250 /Ovitrelle/ микрограма е ефективен колкото 5000 IU уринарен hCG.
• Рекомбинантен hCG 500 микрограма е по-ефективен, но с 3 пъти по-висок риск от OHSS.

Разлики в уринарните и рекомбинантните продукти

• При уринарните hCG дозировката и ефективност варират в зависимост от нивата на гликозилиране, биологичната ефективност, антитела и др.
• Уринарните препарати често водят до локални кожни реакции.
• Пептиди на човешките приони са открити в уринарните препарати.

Гонадотропини – история

• 1927 – Ascheim и Zondek откриват в урината на бременни гонадотропен фактор.
• 1947 – Piero Donini, химик, Serono, Rome екстрахира hMG от урината на жени в менопаузата.
• 1950 – Pergonal, първият уринен екстракт, съдържащ равни количества FSH и LH, одобрен за клинично приложение.
• 1961 – първата бременност с Pergonal.

Човешки менопаузални гонадотропини

• Съдържат равни количества 75 IU FSH и 75 IU LH in vivo биоактивност.
• hMG препаратите съдържат 5 различни FSH-изоформи и 9 LH-изоформи /Cook/.
• 1 ампула 75 IU hMG може да съдържа между 60 IU и 90 IU FSH.
  Това определя различния яйчников отговор
• Съдържат протеини – трансферин, урокиназа, имуноглобулини, епидермален растежен фактор и др.
• причина са за болка и за кожни алергични реакции и образуването на антитела.
• Установени са пептиди на човешките приони и евентуален риск от трансмисия на болестта на Кройцфелд-Якобс.

Високо-пречистени FSH препарати

• Моноклонални антитела, които се свързват селективно с LH.
• Идеята е да се прилат при случаи, когато има високи ендогенни LH /PCOS/.
• Metrodin HP
• Fostimon

Рекомбинантни човешки гонадотропини

• Гените за FSH /без LH/ се трансфектират в безсмъртни клетъчни линии на китайски хамстери /Chinese hamstеr ovary/.
• Serono синтезира първият рекомбинатен продукт- follitropin alfa/ Gonal F 1988г. и той от 1995 е на европейския пазар.
• Organon лицензира 1996г. folitropin beta/ Puregon.
• Merck Serono по същата технология синтезира рекомбинатен hCG /Ovitrelle/ и рекомбинантен LH /Luveris/.
• Рекомбинантните продукти са подложени на стриктен контрол относно качество, съдържание на гонадотропините, вирусна и бактериална контаминация

Corifollitropin Alfa/ Elonva

• Дълго действаща FSH молекула с C-терминален пептид / 7 дни/.
• Еднократно приложение 100/150 mcg в зависимост от BMI/60кг, еквивалентна на 150/200 IU recFSH/daily.
• Еднократно приложение и действие за 7 дни и стандартен протокол с антагонист.
• Висок риск от OHSS при добра ефективност.

Безопасност на гонадотропините

• 1160 бебета родени след лечение с гонадотропини – 63 деца с аномалии.
• 21/1000 големи малформации, 33/1000 малки малформации.
• Рискът от малформации не се различава от този в общата популация.
• Гонадотропините не са тератогенни.

hMG versus recFSH

• Последните метаанализи установяват, че уринарните гонадотропини са малко по-ефективни с по-голям брой бременности и по-висок live birth rate. Повечето автори приемат, че това се дължи на LH активността.
• Рискът от OHSS не се различава.

Индивидуализиране на яйчниковата стимулация

• Яйчниковият резерв – AFC, anti-Mullerian hormon, FSH, E2
• Възраст
• BMI
• PCOS
• Доза при предшестваща КОХС.
• Анамнеза за OHSS.
• Тютюнопушене.
• Ендометриоза .

Оптимизиране на яйчниковата хиперстимулация

• Стартиране на стимулация при Естрадиол < 50 pg/ml и прогестерон < 1,4 ng/ml /доказват хипофизарната даун регулация и липса на персистенция на corpus luteum./
• Добавяне на LH при дефицит – LH < 0,5 /често при приложение на Депо-агонист, високи дози от антагониста/.
• Замразяване на ембрионите при покачване на прогестерона над 1,6 ng/ml при индукция на овулацията за аспирация

Мониториране на яйчниковия отговор при КОХС

• Ултразвукова фоликулометрия.
• Ултразвуково измерване на дебелината на ендометриума.
• Изследване на серумните нива на естрадиола.
• Перифоликуларен power Doppler на кръвотока.
• Триизмерен ултразвуков скен на фоликулите.

Трансвагиналният ултразвук – основен метод

• Определя яйчниковия резерв/ AFC/ и открива poor responders и hyperresponders.
• Мониторира хипофизарната даун регулация.
• Началната доза може да се оптимизира след 5-6 дни стимулация.
• Проследява фоликуларната матурация и времето за приложение на hCG

Оптимизиране на шансовете за бременност при малък риск от OHSS

• 5 ден от стимулацията нивата на Естрадиола 150 – 300 pg/ml са оптимални.
• 6 ден от стимулацията нивата на Естрадиола 300 – 850 pg/ ml са оптимални.
• При по-ниски стойности на естрадиола дозата на гонадотропините трябва да се увеличи.
• При по-високи нива на Е2 дозата трябва да се намали.
• При много по-високи стойности – CANCEL!!!

ИНДУКЦИЯ на овулацията

• Средни диаметри на водещите 2 – 3 доминантни фоликули 17мм /антагонист/ и 18мм /агонист/.
• Естрадиол – 200-300 pg/ml за един зрял фоликул /Е2 > 1300pg/ml средно/.
• Ендометриум – трилинеарен, тип М, с диаметър над 9 мм.