Стимулирането на яйчниците е основна цел на ин витро оплождането за получаване на голям брой зрели яйцеклетки и качествени ембриони за имплантация.
Дългият протокол е „златният стандарт“ за стимулиране на яйчниците.
- Gonadotropin-releasing hormone / GnRH/ е първичният хипоталамусен регулатор на репродуктивната функция.
- GnRH е декапептил и се отделя пулсативно от хипоталамуса и с порталната кръвоносна система се свързва с рецепторите на гонадотропните клетки в предната хипофиза
- GnRH стимулира синтеза и секрецията на FSH и LH от хипофизата.
- Модифицирането на структурата на гонадолиберина доведе до създаването на агонистите.
- Агонистите на гонадолиберина имат по-дълъг плазмен полуживот и по-голяма биологична активност
- Те имат начален стимулиращ ефект върху хипофизата и след това причиняват down regulation и десензитация на рецепторите на хипофизарните гонадотропни клетки.
- Хипофизата става нечувствителна на гонадолиберина и се блокира FSH и LH секрецията /медикаментозна гонадектомия/.
- Агонистите блокират ефективно преждевременната LH вълна и преждевременната лутеинизация, което е често усложнение на контролираната яйчникова хиперстимулация /усложнение до 50% от циклите преди въвеждането им/.
- Клинично приложение на агонистите е свързано с блокирането на преждевременната овулация при ин витро стимулацията.
- Медикаментозна хипофизектомия – спиране на синтеза на хормони и фоликулогенезата при централен преждевременен пубертет, ендометриоза, лейомиоми , рак на гърдата, рак на простата, хирзутизъм и др
- Блокиране на LH вълната и спонтанната овулация при ин витро циклите.
Медикаменти , агонисти на гонадолиберина, са:
- Triptoreline – / Decapeptyl / s.c.
- Nafarelin – / Synarel / nasal spray
- Goserelin – / Zoladex/ i.m.
- Leuprolide – / Lucrin Depot/ i.m.
Клиничната апликация на агонистите:
- Подкожното всекидневно приложение на агонистите / Decapeptyl 0,1 mg / е предпочитаният начин на приложение.
- Депо аналозите на гонадолиберина водят до удължаване на стимулацията и изискват приложение на повече медикаменти, така правят по-скъпа стимулацията. При тежка ендометриоза обаче резултатите са по-добри.
- Интраназалният начин на приложение /Synarel/ води до несигурни нива на десенситизация на хипофизата.
Схема за апликация на агониста
- При дългият протокол има лутеална даун регулация от средата на лутеалната фаза/21-ия ден на менструалния цикъл/ и фоликуларна даун регулация от 1-ия ден на менструалния цикъл.
- Десенситизацията на хипофизата се постига за 2 – 4 седмици и се доказва от ниски нива на естрадиола и прогестерона.
- Приложението на агониста продължава до апликацията на hCG.
Схема на приложение на агониста
- При късият протокол агониста се стартира от 2-ия ден, а от 3-ия ден се започват гонадотропините.
- Началният стимулиращ ефект, т.нар. „Flare up“ ефект на агониста води до отделяне на FSH и LH от хипофизата и е подходящ при poor responders.
- При някои пациентки високите нива гонодотропини в началните фази на цикъла водят до високи нива андрогени, лошо качество на яйцеклетките и нисък процент бременности.
- При ултракъсият протокол агонисти се прилагат само за 3 дни и той се предпочита при липса на реакция на стимулацията при poor responders.
- При ултрадългият протокол агонисти се прилагат продължително време 1 – 2 месеца за продължителна даун регулация и те са подходящи при пациентки с тежка ендометриоза.
Специални индикации за приложение на агонист:
“Coasting”- спиране на гонадотропините и приложението само на агонист:
- Профилактира развитието на тежък OHSS, като се спира покачването на естрадиола и дава възможност за метаболизирането му.
- Coasting до 48 часа съхранява добри шансове за бременност при умерен риск за хиперстимулационен синдром.
- Приложението на 0,2 мг Decapeptyl при протокола с антагонист тригерира LH вълна, която стимулира мейозата и овулацията, като пълноценно замества hCG.
- LH вълната трае до 24 часа, в сравнение с повишените нива на hCG – до 6 дни.
- При hyperresponders тригерирането на овулацията с агониста елиминира напълно риска от развитие на хиперстимулационен синдром.
Недостатъци при приложение на агонист:
- Необходимост от luteal support след фоликуларната аспирация
- Необходимост от по-високи дози гонадотропини за цикъл лечение и по-висока цена на терапията.
- По-висока честота от яйчников хиперстимулационен синдром.
- Риск от образуване на функционални кисти.
- По-продължително лечение и дискомфорт при естрогенен дефицит/ особено при ултрадългият протокол/.
Предимства от приложение на агониста:
- Голям брой отлично качество яйцеклетки и ембриони
- Високи нива на имплантация и висок pregnancy rate.
- Дългият протокол е златният стандарт за контролирана яйчникова хиперстимулация и останалите протоколи се сравняват с него по ефективност
Антагонистите – нова ера в КОХС:
- Антагонистите се свързват с рецепторите за гонадотропин-рилизинг хормона в хипофизата компетитивно.
- Липсва начален стимулиращ ефект.
- Блокира се овулаторният процес и ЛХ вълната веднага.
- Ефектът им продължава в зависимост от дозата и продължението на приложението им.
Сравнение агонист – антагонист:
- Рецепторна даун регулация – блокиране на рецепторите без активация.
- Хипофизарна десензитизация – компетитивна инхибиция.
- Начален стимулиращ ефект и подтискащ ефект средно след 14 дни – моментална и зависима от дозата супресия.
- авно възстановяване – бързо възстановяване.
Антагонистите – нова ера в КОХС
- Първите антагонисти имат начален хистамино-либериращ ефект и много алергични реакции.
- От 1999г. на фармацефтичният пазар излизат третото поколение антагонисти –Cetrorelix/Cetrotide/ и Ganirelix/Orgalutran/.
- Те са с отлична поносимост и рядко водят до алергични реакции.
Антагонистите срещу агонистите
- 5 големи проучвания в началото на въвеждането на антагонистите, спонсорирани от фармацефтичните компании, установяват значително по-нисък процент бременности в сравнение с агонистите.
- Cochrane mata-analysis 2011 установява еднаква ефективност и live birth rate при приложението на агонисти и антагонисти.
Предимства на антагонистите
- По-просто и по-физиологично приложение/ инхибира ЛХ вълната предовулаторно/.
- По-кратка стимулация.
- По-нисък риск от OHHS /50% намаление/ .
- Patient friendly protoсol.
- По-малка доза гонадотропини /по-евтина стимулация/.
Приложение на антагониста
- Daily dose scheme – всеки ден Cetrotide или Orgalutran 0,25мг.
- Single dose scheme –Cetrotide 3мг. /блокира преждевременната ЛХ вълна 4 дни/.
- Мнозинството от циклите използват всекидневното приложение на антагониста.
- Няма разлика в ефективността между двата начина на приложение.
Стартирането на антагониста
- Fixed way – стандартно на 5 ия ден от стимулацията с гонадотропини се включва антагониста.
- Flexible way – антагониста се започва при определени УЗИ критерии /среден диаметър на водещите доминантни фоликули 13-14 мм/ и хормонални нива /Естрадиол >200pg/, при които има риск от ЛХ вълна.
Fixed vs. Flexible antagonist protocol
- Fixed protocol – по-просто приложение и изисква по-малко прегледи.
- Flexible protocol – избягва се ненужното приложение на антагонисти, например при по-слаба и бавна фоликуларна реакция на гонадотропинова стимулация /poor responders/.
- Рандомизираните клинични проучвания не установяват разлика в клиничната ефективност
Програмиране на началото на цикъла с антагонист
- Определя се от началото на менструацията /основно различие с агониста/.
- Не може да се избегнат фоликуларни пункции през уикендите.
- Не може да се предотвратят прекалено много аспирации в един ден.
- Гонадотропиновата стимулация и фоликулогенезата имат различна продължителност дори и при един и същи пациент.
Стартиране на гонадотропиновата стимулация
- От 2-ия или 3-ия ден на менструалния цикъл стандартно стартира стимулацията.
- От 5-ия ден – mild stimulation protocol
- hCG приложението може да се отложи с един ден.
- Отлагането на hCG приложението с 48 часа и повече при размери на водещите 3 доминантни фоликули 17мм и повече значително намалява шанса за бременност.
Антагонистите и хормоналната контрацепция
- Стандартно се изписваха контрацептиви преди цикъла с антагонист с цел програмиране и по-добра реакция на стимулация.
- Последните мета-анализи установяват намалени шансове за бременност и контрацептивите трябва да се избягват.
- Анти-бебе таблетките повишават също продължителността на стимулация и гонадотропиновата доза.
Дозата гонадотропини при протокола с антагонист
- 150 IU начална доза при стандартния пациент.
- 225 IU начална доза не е свързана с по-голяма ефективност.
- Стартиране на 2 или 3-ти ден от менструалния цикъл не променя резултатите /ENGAGE trial/.
- FSH-стимулацията от 5-ти ден намалява рисковете и гондаторпиновата доза /mild stimulation protocol/.
Особености на стимулационния протокол с антагонист
- Повишаване на първоначалната доза на гонадотропините при протокола с антагонист не променя резултатите /Aboulaghar 2004 и Propst 2006/.
- Добавянета на рекомбинантен LH не е необходимо при приложение на антагонист, въпреки много ниски нива на LH, установени понякога в хода на стимулацията.
Ендокринни особености на протокола с антагонист
- Повишени нива на прогестерона в началото на менструалния цикъл се срещат относително по-рядко /5%/ в сравнение с протокола с агонист.
- Началото на стимулацията трябва да се отложи с 1-2 дни, докато нивата на прогестерона спонтанно се възстановят /в около 80% от случаите/.
- Шансът за бременност обаче ще бъде по-нисък и отлагането на стимулацията за следващият цикъл е разумно. Повишените нива на прогестерона на деня на тригериране на овулацията са свързани със значително намалени шансове за бременност.
- Повишените нива на прогестерона са важна причина за замразяване на всички ембриони и извършване на трансфер в последващ цикъл.
- Ниски ЛХ нива в хода на стимулацията с антагонист не се проблем и не налагат приложение на рекомбинантен ЛХ.
Индукцията на овулацията при протокола с антагонист
- OHSS e по-рядък /50% по-малък риск/.
- Индукцията на овулацията при протокола с антагонист може да стане с агонист /уникална особеност/, при която риск от хиперстимулация няма.
- При hyperresponders стимулацията с антагонист и тригерирането на овулацията с агонист е разумна и безопасна алтернатива.
Agonist Triger:
- GnRH-agonist индукция на овулацията и последващ ембриотрансфер е свързан със значително намален шанс за бременност ако трансферът се направи в същия цикъл.
- Замразяването на всички ембриони е най-разумната алтернатива.
- Това предпазва и от късен хиперстимулационен синдром.
- Този протокол е особено подходящ за стимулиране на донори на яйцеклетки
Luteal support при протокола с антагонист
- Ендометриалните аномалии и ниските ЛХ нива налагат приложението на прогестерон.
- Микронизираният прогестерон е стандартна и задължителна терапия след аспирация при протокола с антагонист.
- Добавянето на допълнително Естрадиол не повишава шансовете за бременност.
- Повишените нива на прогестерона са важна причина за замразяване на всички ембриони и извършване на трансфер в последващ цикъл.
- Ниски ЛХ нива в хода на стимулацията с антагонист не се проблем и не налагат приложение на рекомбинантен ЛХ.
Индивидуализиране на яйчниковата стимулация
- Анти-мюлеровият хормон се синтезира от гранулозните клетки на първичните и малки антрални фоликули/<6мм/.
- Стабилни нива в хода на менструалния цикъл /+3% до -19%/.
- АМХ намалява с възрастта и кореспондира с яйчниковия резерв, времето на настъпване на менопаузата, броя яйцеклетки при стимулация и шансът за бременност при ин витро.
АМХ и „Poor reponder“
- Напреднала майчина възраст/над 40години/ или други фактори.
- Предшестваща лоша реакция на стимулация /3 или по-малко яйцеклетки/ при конвенционален стимулационен протокол.
- Патологични резултати при тестове за яйчников резерв /АFC<5 и AMH<0,5-1,1ng/ml/.
АМХ определя дозата на гонадотропините и вида на стимулационния протокол
- АМХ > 3,5 ng/ml – Hyper responder – Antagonoist – 150IU /225IU obesitas/.
- AMX 1,1 – 3,5 ng/ml – Normal responders – Agonist -225IU /300IU obesitas/.
- AMX 0,5 – 1,1 ng/ml – Poor responders – Agonist Flare up 300 IU.
- AMX < 0,5 ng/ml – Donor Egg Program.
